УТВЕРЖДЕНА Приказом председателя Комитета Фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан от 24 сентября 2014 года № 630

Ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат

Нет

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг/300 мг

Одна таблетка содержит  

активные вещества :  ламивудин 300.00 мг, тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг,

 состав оболочки  II Голубой 85F80883:  поливиниловый спирт частично гидронизированный, макрогол/PEG 3350, титана диоксид (Е171), тальк, FD&C Голубой #2/Индиго Кармин Алюминиевый лак (Е132).   

Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой "J" на одной стороне и "27" на другой стороне.

Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ  J05AR

Фармакокинетика 

Для определения фармакокинетики ламивудина и тенофовира дизопроксила  

фумарата были использованы отдельные лекарственные формы этих активных веществ, принимаемых отдельно ВИЧ-инфицированными пациентами.  

Всасывание 

Тенофовира дизопроксила фумарат – водорастворимый диэфир тенофовира. При его пероральном применении натощак биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25%. После перорального применения  пациентами, инфицированными ВИЧ-1, натощак единичной дозы 300 мг максимальная концентрация в крови (Cmax ) достигалась через 1,0  0,4 часа. Значения Cmax  и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») составляли 296  90 нг/мл и 2 287  685 нг·час/мл, соответственно. Фармакокинетика тенофовира дизопроксила фумарата пропорциональна дозе в пределах от 75 до 600 мг; повторное введение препарата не влияет на фармакокинетику.  

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. Время достижения максимальной концентрации (TC max ) ламивудина в сыворотке составляет около 1 ч. При назначении ламивудина в терапевтических дозах (4 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом в 12 ч) Cmax  составляет 1-1.9 мкг/мл. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику.  

Влияние пищи на всасывание при пероральном приеме 

Влияние пищи на фармакокинетику фиксированной комбинации  Ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат не оценивалось. Применение тенофовира дизопроксила фумарата после приема пищи с высоким содержанием жиров (~ от 700 до 1000 Ккал, содержание жира 40 – 50 %) повышает  пероральную биодоступность с одновременным повышением  уровня AUC0‑   и Cmax  тенофовира дизопроксила фумарата приблизительно на 40% и 14%, соответственно. Однако применение тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира по сравнению с приемом натощак. Прием пищи замедляет достижение Cmax  тенофовира приблизительно на 1 час. После введения повторных доз 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата один раз в день после еды, когда содержание пищи не контролировалось,  максимальная концентрация (Cmax ) и уровень абсорб-ции (AUC) тенофовира составляют 0,33  0,12 мкг/ мл и 3,32  1,37 мкг·час/мл, соответственно.

Прием ламивудина вместе с пищей увеличивает TCmax  и снижает Cmax  до 47%, однако, не влияет на общую степень абсорбции, поэтому при приеме ламивудина с пищей коррекция дозы не требуется.  

Таким образом, фиксированную комбинацию Ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат рекомендуется принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение.  In vitro  связывание тенофовира с плазмой или сывороточными белками составляет менее 0,7 и 7,2%, соответственно, в  

пределах концентрации тенофовира 0,01 - 25 мкг/мл. После внутривенного введения 1,0 мг/кг и 3,0 мг/кг тенофовира объем распределения в состоянии равновесия составляет 1,3  0,6 л/кг и 1,2  0,4 л/кг, соответственно.

Ламивудин в незначительной степени связывается с белками плазмы (35%). Ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и в спинномозговую жидкость (СМЖ). Через 2-4 часа после приема внутрь соотношение концентрации ламивудина в ликворе к его концентрации в сыворотке составляет приблизительно 1: 8.

Метаболизм и выведение.  Исследования in vitro  показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP. После однократного перорального приема дозы препарата терминальный период полувыведения тенофовира составляет приблизи-тельно 17 часов. После повторного приема доз тенофовира дизопроксила фумарата  300 мг один раз в день (после приема пищи) 32  10 % принятой дозы определяется в моче на протяжении 24 часов. Тенофовир выводится путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Может происходить конкуренция между тенофовиром и другими веществами, которые также выводятся почками.

Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими лекарственными средствами низка из-за малой степени метаболизма в печени (5-10%) и низкого связывания с белками плазмы. Ламивудин выводится преимущественно почками (более 70%) путем активной канальцевой секреции, а также посредством метаболизма в печени, с желчью (менее 10%). Активная форма ламивудина - внутриклеточный ламивудина трифосфат имеет более длительный период полувыведения (T1/2 ) из клеток-  16-19 ч по сравнению с T1/2  его из плазмы - 5-7 ч.  

Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью 

Фармакокинетика фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин  не была изучена у ВИЧ-инфицированных пациентов с поражением печени.  

Фармакокинетика тенофовира после приема единичной дозы 300 мг изучалась у неинфицированных ВИЧ - пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени. Отсутствуют существенные изменения в фармакокинетике тенофовира у пациентов с нарушениями функции печени, в сравнении с пациентами без таковых нарушений. Нет необходимости в изменении дозы для пациентов с нарушениями функции печени.  

Данные о применении ламивудина у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек 

Фармакокинетика фиксированной комбинации Ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат не изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов с почечной недостаточностью.  

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика тенофовира  

изменяется. У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, которая требует проведения диализа, Cmax  и AUC0-   тенофовира возрастают. Рекомендуется регулировать интервал между введением доз препарата для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Фармакокинетика тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов без гемодиализа с клиренсом креати-нина <10 мл / мин и у получающих перитонеальный или другие формы диализа не была изучена.  

У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме повышена, т.к. его выведение из организма замедлено. Больным с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать.  

Фиксированная комбинация Ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 50 мл/мин). Требуется коррекция дозы тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, которая не может быть достигнута при применении фиксированной комбинации. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с уровнем клиренса креатинина 50-80 мл/мин. У этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль уровня клиренса креатинина и уровня фосфатов  в сыворотке крови

 Пациенты пожилого возраста:  исследования по фармакокинетике с участием пожилых пациентов не проводились.   

Фармакодинамика   

Механизм действия 

Фиксированная комбинация Ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат является противовирусным препаратом с высокоэффективным избирательным ингибированием репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2.  

Механизм действия 

Тенофовира дизопроксила фумарат является солью фумаровой кислоты и сложного эфира бис-изопропоксикарбонилоксиметила, производным тенофовира. In vivo  тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется в тенофовир, нециклический фосфонатный нуклеозид (нуклеотид) – аналог аденозин 5’-монофосфата. Тенофовира дизопроксила фумарат оказывает ингибирующее действие на обратную транскриптазу ВИЧ-1. Тенофовира дизопроксила фумарат для преобразования в тенофовир вначале подвергается диэфирному гидролизу и последующему фосфорилированию клеточными ферментами до образования тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с природным субстратом деоксиаденозин 5'-трифосфатом, и после встраивания в молекулу ДНК вызывает обрыв ее цепи. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз с кинетическими константами ингибирования (Кj), которые > 200 раз выше, чем человеческие ДНК-полимеразы.